干细胞的表观-代谢新机制

我们的机体在不断地发生改变：新细胞不断替换特化细胞来维持皮肤、肠、血液和其他组织，或在损伤后修复它们。由于分化细胞通常无法分裂，更新几乎总是由组织特异性的干细胞来完成，它们能够不断地生成新细胞。但是这其中具体的机制至今科学家们并不是十分清楚。
近期研究人员利用人全基因组范围转录因子siRNA文库筛选了参与人ESC自我更新的转录因子，发现一系列对维持人ESC特性具有重要作用的基因。其中特别指出了PHB作为HIRA复合体新成员在调控人胚胎干细胞（embryonic stem cells, ESC）自我更新中的重要作用及作用机制。
众所周知，ESC在体外可无限自我更新和分化为机体内任何种类的细胞，在器官再生和细胞替代治疗中具有广阔的应用前景。然而，人ESC维持自我更新及发育多能性的分子调控机制还有很多问题尚不清楚，妨碍了将其分化的细胞安全有效地应用于临床。因此，对人ESC如何维持其自身特性的机制进行深入的研究尤为重要。
在这项研究中，研究人员利用人全基因组范围转录因子siRNA文库筛选了参与人ESC自我更新的转录因子，发现一系列对维持人ESC特性具有重要作用的基因。他们特别研究了其中的PHB基因。以往的研究已经知道PHB参与哺乳类动物细胞的多种重要生命过程。但是，该基因在ESC中功能尚无报道。金颖组的研究发现PHB在维持人ESC自我更新和促进人成体细胞的重编程过程中都发挥着重要的作用，特别是PHB在维持人ESC正确的组蛋白甲基化修饰方面发挥着独特的作用。进一步的研究发现，PHB可以和组蛋白变异体H3.3的伴侣蛋白HIRA复合体相互作用，并维持HIRA复合体成分的蛋白质稳定性。
此外，研究人员发现在人ESC中，PHB和HIRA共同调控着全基因组范围内H3.3在染色质上的富集，特别是参与调控H3.3在异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenases, IDHs)基因启动子区域的富集及IDH基因的表达，从而控制对ESC命运具有重要作用的关键代谢产物a-酮戊二酸(a-ketoglutarate, a-KG)的产生，进而塑造正确的组蛋白甲基化水平，维持人hESC自我更新和表观遗传学特性。
这项研究通过全基因组范围的大规模siRNA筛选揭示了PHB在多能性调控中的关键作用，报道了PHB通过和HIRA复合体发生相互作用共同调控着H3.3在染色质上的富集。该研究还揭示HIRA复合体及H3.3对IDH基因表达和关键代谢产物a-KG产生的重要调控作用，提出了人ESC特性维持的表观-代谢调控环路。